IDH突变型胶质瘤的基因组谱系:MYCN扩增的IDH突变型星形细胞瘤预后最差

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征询配景：

IDH突变的星形细胞瘤 (A-IDH突变)和IDH突变及1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤 (O-IDH突变)是继IDH野生型胶质母细胞瘤(GBM)之后，第二和第三种最常见的成东谈主填塞浸润性胶质瘤。O-IDH突变含IDH突变、1p/19q共缺失，还可佩戴CIC和（或）FUBP1突变、TERT入手子突变、MGMT入手子突变。IDH突变的星形细胞瘤常常含有ATRX及TP53突变。然而，这些基因在O-IDH突变、A-IDH突变的胶质瘤中出现频率还不了了。起初，本征询旨在阐明CIC和FUBP1的突变率和突变类型；第二，旨在探索搀和性少突星形细胞瘤是否存在；第三，咱们征询了成东谈主型填塞性胶质瘤的预后身分。临了，咱们通过文件温习探索为什么IDH1突变不是填塞性胶质瘤的唯独驱上路分，而是常常伴跟着抑癌基因和端粒保管机制的突变。

征询步履：

汇注2018.7-2022.9时辰首尔国立大学病院(SNUH) 169例，包括74例O-IDH突变 (70名患者)和95例A-IDH突变 (90名患者)。当摒除复发病例后，原发性IDH突变的星形细胞瘤比原发性少突胶质细胞瘤多18%(59% Vs 41%)。证据2021年核心神经系统分类第5版进行整合会诊。

  表1. IDH突变少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤流行病学回归和免疫组化效果

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使用NGS（脑肿瘤靶向组合DNA/RNA基因panel)、IHC（ATRX、GFAP、IDH1 R132H、Ki-67、H3K27M、p53）、MSP时间（MGMT入手子甲基化）、甲基化分析及生涯分析进行征询。

征询效果：

1：IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤分子征询

        表2.少突胶质细胞瘤基因谱系

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图1. (A) IDH突变星形细胞瘤(n = 95)和(B)少突胶质细胞瘤(n = 74)的热图。对来自5名IDH突变星形细胞瘤及4名少突胶质细胞瘤中轮番切除的18个肿瘤进行了两次NGS检测

2：IDH突变型星形细胞瘤分子征询

   表3. IDH突变型星形细胞瘤的基因改革

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   表4. 11例ATRX未缺失的IDH-突变的星形细胞瘤基因谱系。

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3：用DNA甲基化谱系征询组织学和遗传学上易浑浊的病例

尽管大大批O-IDH突变病例不难会诊，但在咱们的征询中，2.7% (2/74)的O-IDH突变病例和1.1% (1/95)的A-IDH突变病例在基因图谱和款式学方面发挥出浑浊(图2、3和4)。扫数三个病例齐有TP53突变，以及O-IDH突变的经典基因组特征（1p/19q-共缺失，TERT入手子和CIC突变）。前两例组织病理学为少突胶质细胞瘤样款式，伴有小痴肥星形细胞或胶质纤维少突胶质细胞。另外一例患者领先组织病理学为CNS WHO2级的星形细胞瘤，但进展为CNS WHO3级，细胞核为圆形的牵丝攀藤的款式学。

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   图2. TP53突变的少突胶质细胞瘤，CNS WHO3级。(A)肿瘤透露煎蛋样单一圆形细胞，具有纤细毛细血管。(B)一些肿瘤细胞具有嗜酸性胞浆，与小痴肥星形细胞和胶质纤维少突胶质细胞一致。(C–E)该肿瘤细胞IDH1阳性，ATRX未缺失，vimentin阴性。(F)从甲基化谱赢得的拷贝数变化图透露1p/19q共缺成仇染色体4、9、14和18染色体缺失(1个拷贝)。另外，FUBP1(剪接突变，247-1G>A，VAF 36.8%；剪接突变，1105-1G>A，40.99%)，TERT入手子突变(C228T)和MGMT入手子甲基化(A，G H&E，C ATRX IHC，D vimentin IHC，E CNV图， C–D 50微米，B 25微米)。

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图3. 第二例TP53突变的少突胶质细胞瘤，CNS WHO 3级。(A)肿瘤透露具有微血管增生的煎蛋样单一圆形细胞。(B)一些肿瘤细胞具有多形性和深染的细胞核(箭头)和丰富的嗜酸性胞浆。这张相片因为近邻有钙化略显恍惚。(C，D)肿瘤细胞IDH1 (H09)和P53阳性。(E)从甲基化谱赢得的拷贝数变化图代表1p/19q共缺失(一个拷贝缺失)。此外，还存在CIC (p.R1124W，VAF: 85.1%)，TERT入手子(C250T)，TP53 (p.R175H，VAF: 26.1%)突变和MGMT入手子甲基化(A，B H&E，C IDH1 IHC，D p53 IHC，E CNV图， A-D 50微米以下)。

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图4. 1p/19q共缺失的星形细胞瘤，IDH突变型。该患者复发了两次。(A，B)领先肿瘤为填塞性星形细胞瘤，IDH突变型。(C，D)第二次复发肿瘤透露出单一圆形的款式学变化，具有IDH1阳性的圆形细胞核。(E，F)复发肿瘤细胞H3K27me3缺失，vimentin阴性，也见于少突胶质细胞。(G)拷贝数变异图透露了1p/19q-共缺失、11号染色体赢得和9p/18/22缺失。该肿瘤还具有CIC突变(p.H264R，VAF: 83.0%)，TERT入手子突变(C228T)，和TP53突变(p.G224*，VAF: 85.7%)，和MGMT入手子甲基化(，A，C: 25，B，E，F: 50，D: 100微米)。

4：生涯分析

对A-IDH突变患者的OS和PFS进行Kaplan-Meier生涯分析，效果透露，跟着分级的加多，生涯率显耀下落(图5A，B)。A-IDH突变患者中，具有CDKN2A/2B纯合缺失或MYCN扩增的的存活率显耀低于莫得这两种基因改革的(图5C–F)，这些效果顺应昔日的征询以及cIMPACT-NOW更新5。关联词，在咱们的征询中，A-IDH突变患者中，PDGFRA扩增和PTEN缺失并不影响患者的生涯率(图6A-D)。这些参数的HR和p值见图7。O-IDH突变未请示具有显耀风险比的参数。

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图5. (A，B)总体和无进展生涯期(OS和PFS)跟着A-IDH突变分级的加多而显耀恶化。(C，D) OS和PFS在MYCN扩增和(E，F) CDKN2A/2B纯合性缺失的A-IDH突变患者中解析较差。

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图6. (A，B) PTEN缺成仇(C，D) PDGFRA扩增不影响OS和PFS。

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图7. IDH和IDH不同品级和基因改革的风险图。在A-IDH突变中，分级和CDKN2A/2B显耀关联，MYCN扩增肿瘤也有统计学意旨，但PTEN缺成仇PDGFRA扩增对A-IDH突变的生物学行径莫得影响。在O-IDH突变中，分级越高HR越高，但在本征询中无统计学意旨。(OS总生涯率、N例数、HR风险比、MVP微血管增生)。

征询论断

在A-IDH突变中，MYCN扩增和/或CDKN2A/2B纯合缺失的患者比莫得这些基因改革的患者预后更差，MYCN扩增的A-IDH突变透露预后最差。关联词，在O-IDH突变中莫得预后关联基因变异。在组织病理学或遗传学不解确的情况下，甲基化谱系分析可用作幸免NOS或NEC(未在别刑事职守类)会诊以及肿瘤分类的客不雅器具。选拔组织病理学、基因改革和甲基化谱的整合会诊，作家莫得发现一个真是的搀和性少突星形细胞瘤病例。除了CDKN2A/2B纯合性缺失，MYCN扩增应加入到CNS WHO 4级A-IDH突变的基因改革程序中。

本文由段焕利大夫摘译、王雷明大夫校审